Ambientada en el implacable territorio de Nebraska durante la década de 1850, The Homesman cuenta la historia de Mary Bee Cuddy (Hilary Swank), una granjera fuerte e independiente que vive aislada. Cuando tres mujeres locales, Arabella, Theoline y Gro, sucumben a una enfermedad mental debido a la dura vida en la frontera, la comunidad decide que deben ser transportadas a Iowa para recibir atención médica. Como ningún hombre está dispuesto a emprender el peligroso viaje, Mary se ofrece voluntaria para llevar a las mujeres a través del peligroso desierto, mostrando su determinación y coraje.
Durante su viaje, Mary se encuentra con George Briggs (Tommy Lee Jones), un vagabundo que está a punto de ser ahorcado por allanamiento. Ella le ofrece salvarle la vida si la ayuda con la misión y, aunque se muestra reacio, Briggs acepta. Juntos se embarcan en el difícil viaje, enfrentándose a numerosas amenazas, incluido el clima severo, encuentros hostiles y el comportamiento errático de las mujeres. La resistencia de Mary y la astucia de Briggs se vuelven fundamentales para su supervivencia mientras navegan por el traicionero paisaje.
A medida que avanza el viaje, Mary revela su profunda soledad y le propone matrimonio a Briggs, quien rechaza su oferta alegando sus diferencias. Este rechazo, combinado con el costo emocional del viaje, lleva a Mary a quitarse la vida en un giro impactante y trágico de los acontecimientos. Su muerte deja a Briggs solo, agobiado por la culpa y el peso de su sacrificio.
Al final, Briggs logra llevar a las tres mujeres a un lugar seguro en Iowa, cumpliendo así la promesa de Mary. Sin embargo, queda destrozado, atormentado por las duras realidades de la vida en la frontera y la muerte prematura de Mary. La película concluye con Briggs vagando sin rumbo, encarnando la soledad y la lucha que definieron la vida en la frontera estadounidense.