Prison Break regresa con su sexta temporada, reavivando el mundo lleno de suspenso y de alto riesgo de Michael Scofield (Wentworth Miller) y Lincoln Burrows (Dominic Purcell). La nueva temporada, que comienza años después de los eventos de la quinta temporada, muestra a Michael intentando reconstruir una vida con Sara (Sarah Wayne Callies) y su hijo, Mike Jr., mientras lidia con las cicatrices mentales y físicas de años de fuga. Justo cuando comienza a asentarse, Michael se ve obligado a volver a la acción cuando un nuevo y poderoso adversario resurge, apuntando a su familia y amenazando todo lo que ama.
La historia de esta temporada se desarrolla cuando Michael y Lincoln se ven envueltos en una conspiración global que involucra corrupción política y organizaciones clandestinas que se extienden por varios países. Obligado a enfrentarse a sus antiguos aliados y enemigos, Michael debe usar sus habilidades y estrategias incomparables para proteger a sus seres queridos, y a menudo se encuentra en situaciones tan peligrosas como las prisiones originales de las que alguna vez escapó.